Резорба — препарат для нормализации уровня кальция и восстановления структуры скелета

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Золедроновая кислота относится к высоко эффективным бисфосфонатам, избирательно действующим на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.

Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при метастазах в костях. In vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается, в том числе, выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и проапоптотическую активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; анти-адгезивнуюи анти-инвазивную активность. Золедроновая кислота, благодаря синергическому эффекту, в комбинации с гормональной терапией или химиотерапией подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у неё антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие.

У больных раком молочной железы, раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидроновой кислотой в дозе 90 мг.

У больных с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88 % больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении метастазов в кости, так и гиперкальциемии.

Способ применения

Резорба предназначена для в/в капельного введения. Инфузию с медикаментом необходимо вводить в течение не менее 15 минут.

Перед введением Резорба разводят в 5 мл растворителя и аккуратно встряхивают флакон до растворения лиофилизата. Полученный раствор разводят в 100 мл физраствора или 5% раствора декстрозы.

При метастазах и остеолитических очагах необходимо вводить по 4 мг Резорба 1 раз в 21–28 суток. В дополнение к терапии предлогается применять препараты кальция по 500 мг/сутки и витамина D по 400 МЕ/сутки.

Гиперкальциемию предлогается лечить однократным введением 4 мг Резорба. Терапия медикаментом проводится в комплексе с соответствующей гидратацией.

Лечение метастазов у пациентов с нарушением работы почек проводится медикаментом в соответствующей дозировке, зависящей от степени недостаточности: с клиренсом креатина от 50 до 60 – дозировку предлогается понизить до 3,5 мг, с 40 до 49 – 3,3 мг, с 30 до 39 – 3 мг. Контроль функциональной активности почек необходимо проводить перед каждой инфузией Резорба.

РЕЗОРБА

Ингибитор резорбции костной ткани. Бисфосфонат

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде порошка или пористой массы белого или почти белого цвета; приложенные растворители – прозрачные бесцветные жидкости без запаха.

Вспомогательные вещества: D-маннитол – 220 мг, натрия цитрат двухводный – 27.34 мг (в пересчете на натрия цитрат безводный – 24 мг).

Растворитель в ампуле: вода д/и – 5 мл.Растворитель в контейнере: натрия хлорид раствор для инфузий 0.9% – 100 мл.

Флаконы темного стекла вместимостью 10 мл (1) в комплекте с растворителем вода д/и (амп. 1 шт.) – упаковки ячейковые контурные (1) – пачки картонные.Флаконы темного стекла вместимостью 10 мл (1) в комплекте с растворителем вода д/и (амп. 1 шт.) – упаковки ячейковые контурные (1), контейнеры в мешках с растворителем натрия хлорид раствор для инфузий 0.9% (1) – пачки картонные.

Показания

• гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями;
• метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).

Дозировка

В/в капельно в течение как минимум 15 мин.

При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе рекомендуемая доза составляет 4 мг каждые 3-4 недели.

Дополнительно рекомендуется назначать внутрь кальций в дозе 500 мг/сут и витамин D в дозе 400 МЕ/сут.

При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленной злокачественными опухолями, рекомендуемая доза составляет 4 мг, однократно. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента.

Пациенты с нарушением функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями: решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза. При концентрации креатинина в сыворотке крови коррекции режима дозирования не требуется.

Костные метастазы распространенных злокачественных опухолей и миеломная болезнь: доза золедроновой кислоты зависит от исходного уровня КК, рассчитанного по формуле Кокрофта-Гаулта.

При тяжелых нарушениях функции почек (КК применять золедроновую кислоту не рекомендуется.

Рекомендуемые дозы при легких или умеренных нарушениях функции почек (значения КК 30-60 мл/мин) приведены ниже.

Определение концентрации сывороточного креатинина следует определять перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить.

Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:

для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (1.4 мг/дл) – повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл.

Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигнет значений превышающих исходную величину не более чем на 10%, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Раствор готовят в асептических условиях; 4 мг растворяют в 5 мл воды для инъекций, осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой разводят в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы

Не использовать растворы, содержащие кальций.

Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре от +2° до + 8°С не более 24 ч. Раствор, хранившийся в холодильнике, перед введением следует согреть до комнатной температуры.

Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Побочные действия

Применение Резорба часто сопровождается гипофосфатемией, повышением температуры, анемией, анорексией, головной болью, конъюнктивитом, тошнотой, рвотой, болью в суставах, мышцах и костях, нарушением работы почек, гипокальциемией, гриппоподобным синдромом, повышением содержания креатина и мочевины в крови.

Резорба может стать причиной аллергии в виде местных (сыпь, раздражение, зуд, отек) и общих реакций (анафилактический шок).

Редко лекарственное средство провоцирует развитие тромбоцитопении, панцитопении, лейкопении, протеинурии, головокружения, нарушения вкуса и зрения, тремора, гиперестезии, сухости во рту, парестезии, гипестезии, тревожного состояния, расстройства сна, нарушения стула, диспепсии, одышки, повышенной потливости, кашля, судорог, гипер- или гипотонии, гематурии, гипомагниемии, гипокалиемии, увеличения массы тела.

Крайне редко применение Резорба становится причиной спутанности сознания, увеита, гипернатриемии, эписклерита, стоматита, брадикардии, острой недостаточности работы почек, гиперкалиемии.

Ограничения к применению

Противопоказания к назначению Резорбы подразделяются на общие и индивидуальные.

К общим противопоказаниям относится:

1. Хронические болезни почек. В этом случае введение препарата для костей вызывает повышенную нагрузку на органы мочевыделения. Есть основания полагать, что почки могут отказать от избытка кальция в перерабатываемой жидкости.
2. Бронхиальная астма. После введения раствора в кровеносную систему организм реагирует на него по-разному. При тестировании и применении лекарства зафиксированы случаи серьезных перебоев с дыханием.
3. Беременность. Во время клинических исследований проверялось действие золедроновой кислоты на лабораторных животных. Было установлено, что выживаемость эмбрионов и потомства у них значительно снижается. Наблюдались патологические изменения в развитии плода.
4. Кормление грудью. В незначительных количествах компоненты лекарства попадают в молоко, это может вызвать нарушения в развитии ребенка.
5. Возраст. Применять медикамент для лечения детей и подростков до 16 лет запрещается. Клинические испытания на этой категории пациентов не проводились.
6. Заболевания сердечно-сосудистой системы. Существует большая вероятность, что сердечная мышца может не справиться с повышенной нагрузкой, возникающей после введения препарата.

Во всех случаях больным назначается комплексное обследование на предмет возможности применения Резорбы. При наличии противопоказаний назначаются аналоги (Акласта, Резокластин ФС, Зомета, Золерикс). Цена данных препаратов может значительно превышать стоимость лекарства отечественного производства. Для некоторых категорий граждан медикамент может быть выписан бесплатно.

Показания и противопоказания к применению

Применение Резорбы рекомендовано:

• при гиперкальциемии, причиной возникновения которой послужила злокачественная опухоль;
• при метастазах в костях остеолитического, остеостклеротического и смешанного характера, которые сопровождают солидные опухоли;
• в составе комплексного лечения остеолитических очагов при множественной миеломе;
• при постменопаузальном остеопорозе у женщин, как препарат понижающий риск переломов, а также для минерализации кости;
• при сенильной форме первичного остеопороза;
• при вторичном остеопорозе.

Применение препарата запрещено:

• при наличии гиперчувствительности к золедроновой кислоте или любому другому веществу из группы бисфосфонатов;
• при гиперчувствительности к любому составляющему компоненту лекарства;
• во время беременности;
• в период лактации;
• в детском и подростковом возрасте;
• при выраженной почечной недостаточности.

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, оказывающих специфическое влияние на костную ткань. Она считается одним из самых мощных среди известных на сегодня ингибиторов остеокластической костной резорбции. Селективное влияние бисфосфонатов на кости базируется на их высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, на сегодня не выяснен. В исследованиях на животных установлено, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без отрицательного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства кости. Кроме ингибирования остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое влияние на культивированные клетки миеломы ирака молочной железы человека благодаря ингибированию пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это означает, что золедроновая кислота может обладать антиметастатическими свойствами. In vivo — ингибирование остеобластной костной резорбции, действующей на структуру микрокристаллического матрикса кости, понижает опухолевый рост, оказывает антиангиогенное (влияние на сосуды, которое приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли) и обезболивающее влияние. In vitro — ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое влияние, проапоптостатическое влияние наопухолевые клетки, синергический цитостатический результат сиными противоопухолевыми лекарственными средствами, антиадгезивное иантиинвазивное влияние. Фармакокинетика. Данные пофармакокинетике приметастазах в кости получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2; 4; 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозировки лекарства. После начала инфузии золедроновой кислоты концентрация лекарства в плазме крови быстро повышается, достигая Cmax в конце инфузии, далее надлежит быстрое снижение концентрации на 10% от Cmax через 4ч и Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выделяется почками в неизмененном виде. В течение первых 24ч вмоче определяется 39±16% введенной дозировки. Остальное количество лекарства связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выделение почками. Общий клиренс лекарства в организме составляет 5,04±2,5л/ч и не зависит отдозировки лекарства, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15мин приводит кснижению концентрации золедроновой кислоты на 30% вконце инфузии, но невлияет наAUC. Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты уразных пациентов была высокой, как и удругих бисфосфонатов. Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75±33% клиренса креатинина, достигающего в среднем 84±29мл/мин (диапазон 22–143мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включенных в обследование. Анализ группы пациентов показал, что у лиц с клиренсом креатинина 20мл/мин (ОПН) или 50мл/мин (почечная недостаточность средней степени тяжести) относительный клиренс золедроновой кислоты— 37 или 72% соответственно. Но данные по фармакокинетике у заболевших сОПН (клиренс креатинина Выявлено низкое сродство золедроновой кислоты кклеточным компонентам крови. Связывание сбелками плазмы крови низкое (около 56%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.Особые популяции Дети. Ограниченные фармакокинетические данные удетей стяжелой формой нарушения остеогенеза дают способность предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей ввозрасте 3–17лет аналогична таковой увзрослых при использовании в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса, пол и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действие золедроновой кислоты не оказывает нежелательные эффекты на механические свойства кости, ее минерализацию или формирование.

Резорба обладает противоопухолевыми свойствами, их эффективность используют при лечении метастаз в костях. Результаты in vivo исследований подтверждают ингибирующее действие препарата на резорбцию костной ткани остеокластами, изменение микросреды костного мозга, понижение роста опухолевых клеток, проявление антиангиогенной активности бисфосфоната. Подавление костной резорбции сопровождается выраженным понижением болевых ощущений и другими клиническими признаками.

In vitro золедроновая кислота ингибирует пролиферацию остеобластов, оказывает прямое проапоптотическое и цитостатическое действие, проявляет антиадгезивную и антиинвазивную активность. Синергизм противоопухолевой активности с другими цитостатиками позволяет при комбинации золедроновой кислоты с химиотерапией или гормональной терапией подавлять пролиферацию и индуцировать апоптоз, оказывать противоопухолевое действие непосредственно в отношении рака молочной железы и клеток миеломы человека.

При лечении солидных опухолей с метастатическим поражением костей, включая рак молочной железы и рак предстательной железы, золедроновая кислота способствует предотвращению развития у больных патологических переломов, компрессии спинного мозга, уменьшению опухолевой гиперкальциемии, понижению потребности в проведении оперативных вмешательств и лучевой терапии.

При множественной миеломе и раке молочной железы с наличием как минимум одного костного очага эффективность применения золедроновой кислоты в дозе 4 мг соответствует действию памидроновой кислоты в дозе 90 мг.

Проведенные исследования показали, что при лечении метастазов в кости и гиперкальциемии частота и тяжесть нежелательных эффектов, наблюдавшихся у пациентов на фоне применения золедроновой кислоты (4 и 8 мг), памидроновой кислоты (90 мг) или плацебо сравнима.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение Резорбы не зависят от дозы. Уровень золедроновой кислоты в сыворотке крови быстро увеличивается после начала инфузии и к ее завершению достигает максимальной концентрации (Cmax) в крови. Затем наступает период быстрого уменьшения ее концентрации. Через 4 часа уровень снижается на 10%, через 24 часа – на менее чем 1% от Cmax, в течение периода до повторной инфузии уровень концентрации не превышает 0,1% от Cmax.

Связывание с белками плазмы крови около 56%.

Золедроновая кислота не метаболизируется и в неизменном виде выводится через почки.

Выведение происходи в 3 этапа. Две фазы T1/2 (период полувыведения) из системной циркуляции составляют 0,24 часа и 1,87 часа, третья фаза – 146 часов. При повторном введении через каждые 28 дней кумуляции препарата не отмечено.

https://www.youtube.com/watch?v=8IQF5UfQUI4

Через кишечник выводится меньше 3% введенной дозы Резорбы.

У человека золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 и не подвергается биотрансформации. Поскольку фармакокинетические исследования у больных с недостаточностью функции печени и гиперкальциемией не проводились, предположение об отсутствии существенного влияния состояния функции печени на фармакокинетику золедроновой кислоты основывается на полученных in vitro результатах.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина (КК). При выраженной почечной недостаточности (КК меньше 20 мл/мин) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты от показателей клиренса золедроната у больных с КК больше 84 мл/мин составляет 37%, при умеренной почечной недостаточности (КК 20–50 мл/мин) он соответствует 72%.

Стоимость и хранение

Хранить при температуре до 25 °C в защищенном от влаги и света месте.

Срок годности: лиофилизата – 3 года, растворителя – 5 лет.

Отпускается по рецепту.

Цена на Резорбу может составлять: за упаковку, содержащую 1 флакон лиофилизата и 1 ампулу растворителя, – от 5974 рублей; за комплект, состоящий из 1 флакона лиофилизата, 1 ампулы растворителя и 100 мл натрия хлорида, – от 6142 рублей.

Срок годности и дата изготовления каждого компонента указана на наклейках. По истечении срока годности использовать лекарство запрещается. Цена медикамента составляет 5 900-6 500 рублей. Отпускается только по рецепту.

Показания к использованию

• миеломная болезнь и метастатическое поражение костей на фоне злокачественных солидных опухолей – для понижения риска обусловленной опухолью гиперкальциемии, патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижения потребности в проведении лучевой терапии;
• гиперкальциемия (концентрация сывороточного кальция, скорректированного по альбумину, 3 ммоль/л или 12 мг/дл и выше), вызванная злокачественными опухолями.

• тяжелая степень почечной недостаточности, КК меньше 30 мл/мин;
• период беременности;
• грудное вскармливание;
• детский и подростковый возраст;
• установленная гиперчувствительность к другим бисфосфонатам;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Резорбы пациентам с нарушенной функцией почек, бронхиальной астмой (при повышенной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте), тяжелой формой печеночной недостаточности. Медикамент назначают пациентам, у которых диагностированы патологические изменения костной ткани со злокачественными образованиями и без них

При лечении онкологических заболеваний на последних стадиях препарат используется исключительно с целью предупреждения патологических переломов

Медикамент назначают пациентам, у которых диагностированы патологические изменения костной ткани со злокачественными образованиями и без них. При лечении онкологических заболеваний на последних стадиях препарат используется исключительно с целью предупреждения патологических переломов.

Показания к применению Резорбы следующие:

1. Злокачественное новообразование. Этот недуг вызывает попадание в кровь большого количества кальция (гиперкальциемия). Медикамент обеспечивает вывод минерала через почки, что снижает нагрузку на мозг и сердце.
2. Рак костей, сопровождаемый образованием метастазов. Компоненты препарата способствуют насыщению скелета полезными минералами, повышению его устойчивости к патологическим клеткам.
3. Миелома (злокачественное изменение плазматических клеток). Резорбу используют в сочетании с другими препаратами для комплексного лечения рака костного мозга.
4. При остеопорозе всех форм происхождения. Медикамент используют для повышения минеральной плотности костной ткани, предотвращения переломов, связанных с ослаблением прочности скелета.

Инструкция по применению медикамента предусматривает возможность его использования для лечения рака груди, осложненного костными метастазами.