Мабтера аналоги

Содержание:

Меры предосторожности и побочные реакции
Аналоги Мабтеры
Фармакокинетика
Описание и инструкция
Показания к применению
Схема терапии
Показания к применению и дозировки
Фармакодинамика и фармакокинетика
Механизм действия

Меры предосторожности и побочные реакции

Серьёзные, в том числе фатальные последствия, могут возникнуть после введения Ритуксимаба

Особую осторожность и внимание необходимо уделять пациентам в течение 24 часов после первой инфузии. Статистика говорит о том, что 80% смертельных исходов после применения препарата случаются именно в этот промежуток времени. Помимо прочего, капельное введение препарата может вызывать следующие побочные эффекты:

Помимо прочего, капельное введение препарата может вызывать следующие побочные эффекты:

крапивницу;
гипотонию;
бронхоспазм, гипоксию;
острый респираторный дистресс-синдром;
инфаркт миокарда;
фибрилляцию желудочков;
кардиогенный шок;
анафилактические реакции.

Предварительно, перед тем, как проводить инфузию, пациентам назначают антигистаминные препараты, больным с РА вводят преднизолон. По мере необходимости в процессе вливаний могут быть добавлены бронходилататоры, кислород, адреналин, исходя из симптоматики, которую наблюдает врач. Степень тяжести побочных эффектов определяет возможность продолжения терапии. Серьёзными последствиями после введения препарата могут стать:

Кожно-слизистые реакции. Сюда относятся такие состояния, как паранеопластическая пемфига, синдром Стивенса-Джонсона, лихеноидный дерматит, токсический эпидермальный некролиз и везикулобуллярный дерматит. При выявлении симптомов этих патологий следует прекратить введение Ритуксимаба.
Реактивация вируса гепатита В. Состояние может возникнуть у пациентов, получающих цитолитические антитела, такие какритуксимаб, и в крови которых выявлен HBsAg. Были зафиксированы случаи отдалённого проявления этой реакции (до 24 месяцев).
Прогрессирующая мультифокальная энцефалопатия. Возникает среди пациентов, у которых активируется полиомавирус человека. К слову, носителями этого патогена являются 80% людей. Такая реакция свойственна больным с такими диагнозами, как злокачественные гематологические новообразования и аутоиммунные заболевания.

Аналоги Мабтеры

Мабтера

Аналоги по коду АТХ, составу действующих веществ и форме выпуска:

Редитукс – препарат в виде концентрат для р-ра д/инф., 10 мг/мл по 10 мл (100 мг) и 50 (500 мг) во флаконе;
Ритуксим — препарат в виде концентрат для р-ра д/инф., 10 мг/мл по 10 мл (100 мг) и 50 (500 мг) во флаконе №1 и №2.

Аналоги по коду ATХ 4-го уровня:

Авастин — препарат в виде концентрата для р-ра д/инф. по 100 мг/4 мл и 400 мг/16 мл во флаконе;
Адцетрис – препарат в виде порошка д/конц. для р-ра д/инф. по 50 мг во флаконе;
Вектибикс – препарат в виде концентрата для р-ра д/инф., 20 мг/мл по 20 мл и 5 мл во флаконе;
Герцептин — лиофилизат д/конц. для р-ра д/инф. по 150 мг и 440 мг во флаконе;
Кадсила – препарат в виде порошка д/конц. для р-ра д/инф. по 100 мг и 160 мг во флаконе.
Трастумаб – препарат в виде порошка лиоф. д/приг. конц. д/инф. по 150 мг во флаконе;
Эрбитукс – препарат в виде раствора д/инф. 5 мг/мл по 100 мл и 5 мг/мл по 20 мл во флаконе.

Фармакокинетика

При каком давлении пьют капотен: инструкция, цена и аналоги

Вещество специфически связывается с антигеном CD20, который расположен на поверхности зрелых и пре-В-лимфоцитов. Такого рода антигенотсутствует на про-В-клетках, здоровых клетках различных тканей, стволовых гемопоэтических и нормальных плазматических клетках. DC20активно участвует во всех стадиях созревания В-лимфоцитов, является регулятором тока ионов кальция через полунепроницаемую клеточную мембрану.

Антинеопластическое действиесоединения основано на его способности связываться с антигеном CD-20на поверхности лимфоцитов и индуцировать иммунологические реакции, которые приводят к лизису В-клеток. Клеточный лизис происходит по двум механизмам: АЗЦТи КЗЦТ. Дополнительно Ритуксимаб приводит к апоптозу клеток человеческой В-клеточной лимфомы на линии DHL-4.

Медиана числаВ-клеток восстанавливается до первоначального уровня через год, после отмены лекарственного средства. Антихимерные антитела человека обнаружили у 1% пациентов, проходивших лечение Ритуксимабом. У 3 из 356 человек можно было пронаблюдать объективный клинический ответ на терапию.

После внутривенной инфузии лекарственного средства наблюдается пропорциональный рост максимальной концентрации и периода полувыведения от дозировки. Отмечается отрицательная корреляция сывороточных уровней соединения с величиной опухоли. Ритуксимаб накапливается в организме, его можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после того, как была введена последняя доза.

Были проведены клинические исследования, в которых участвовали пациенты с различной степенью тяжести неходжкинской лимфомы и использовались разные схемы лечения.

При проведении начальной терапии, по 4 инъекции в неделю у 42 % пациентов наступила частичная ремиссия, у 6% — полная. Организм начинал отвечать на лечение в среднем на 50 день, после начала использования препарата. Заболевание начинало прогрессировать через 11,2 месяца. У 23% больных в начале эксперимента присутствовали признаки и симптомы заболевания, и у 64% их них они исчезали.

У пациентов, находящихся в преклонном возрасте не наблюдалось каких либо изменений в частоте и тяжести проявления побочных эффектов, частоте возникновения ремиссии и рецидива.

Медиана терминального T1/2 составляет 22 дня. Исходный уровень СD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба 375 мг/м2 в/в 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 выше у пациентов с более высоким уровнем СD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага.

Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от выше перечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.Средняя Cmax возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии — 243 мкг/мл, после четвертой инфузий — 486 мкг/мл, после восьмой — 550 мкг/мл.

Cmin и Cmax препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом СD19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана Css препарата выше. Медиана Css препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF — International Working Formulation), чем с подтипом А.

Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СHОР был практически таким же, как и при монотерапии.Хронический лимфолейкозСредняя Cmax после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл.

Ревматоидный артритПосле двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом средняя Cmax ритуксимаба — 369 мкг/мл, средний Т1/2 — 19.2-20.8 дней, средний системный клиренс — 0.23 л/сут и Vd в равновесном состоянии — 4.6 л. После проведения второй инфузии средняя Cmax на 16-19% выше по сравнению с первой инфузией.

313 л/сут и Vd — 4.5 л. Фармакокинетические параметры ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите были практически такими же, как при ревматоидном артрите.Фармакокинетика у отдельных групп пациентовVd и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Описание и инструкция

Терафлекс: инструкция по применению, аналоги, отзывы

Мабтера является лекарственным средством, которое оказывает противоопухолевое и иммунодепрессивное фармакологическое действие. В состав Мабтеры входят:

Действующее вещество

ритуксимаб.

Вспомогательные вещества

очищенная вода;
гидроксид натрия или хлористоводородная кислота;
хлорид натрия;
полисорбат;
дигидрат цитрата натрия.

Действующий компонент противоопухолевого препарата Мабтера – ритуксимаб – относится к культуре антител. Такие иммуноглобулины называются моноклональными химерными (моноклональный – одна клонированная культура клеток, из которой получают антитела; химерный – антитела мыши, являющиеся основой для этой культуры и содержащие фрагменты иммуноглобулинов человека). Ритуксимаб может вызывать лизис (растворение, распад) кровяных В-клеток.

Препарат Мабтера выпускается в виде концентрата, из которого делается раствор для капельниц; с содержанием десяти миллиграммов ритуксимаба в одном миллилитре лекарства, по десять или пятьдесят миллилитров в стеклянном флаконе, по одному флакону в картонной пачке. Срок годности Мабтеры составляет два с половиной года, отпускается по рецепту.

Показания к применению

Мабтера назначается пациентам:

при химиоустойчивой или рецидивирующей B-клеточной, СD20-положительной неходжкинской лимфоме низкой злокачественной степени или фолликулярной лимфоме;
при фолликулярной лимфоме третьей и четвертой стадии совместно с химиотерапией среди пациентов, не проходивших лечение ранее;
при фолликулярной лимфоме в рамках поддерживающей терапии в период после ответа на индукционное лечение;
при CD20-положительной диффузной B-крупноклеточной неходжкинской лимфоме совместно с химиотерапией схемы CHOP;
при хроническом лимфолейкозе совместно с химиотерапией среди пациентов, которые раньше не получали стандартное лечение;
при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе совместно с химиотерапией;
при ревматоидном артрите активной формы среди взрослых пациентов совместно с метотрексатом во время полной непереносимости или неадекватного ответа на текущий режим лечения, включающий ингибиторы ФНОα.

Противопоказания к применению

Мабтера не назначается пациентам:

при выраженном первичном или вторичном иммунодефиците;
при острых инфекционных заболеваниях;
при повышенной чувствительности к ритуксимабу, остальным компонентам Мабтеры и белкам мыши.

С осторожностью

при различных химических инфекциях;
при тромбоцитопении;
при нейтропении.

Побочные эффекты

Мабтера может провоцировать такие нежелательные состояния:

при лимфатической системе и системе крови: фебрильную нейтропению, анемию, тромбоцитопению, нейтропению, лейкопению; редко – лимфаденопатию; крайне редко – панцитопению;
при органах дыхания: легочные инфильтраты, острую дыхательную недостаточность, одышку, респираторное заболевание, кашель, бронхоспазм, ринит, выделения из полости рта; редко – астму, облитерирующий бронхиолит, нарушения функций легких, гипоксию;
при желудочно-кишечном тракте: перфорацию кишечника и/или желудка (с возможным летальным исходом), боль в желудке, запоры, стоматит, дисфагию, отсутствие аппетита, диарею, рвоту, тошноту, диспепсию;
при сердечно-сосудистой системе: инфаркт миокарда, отек легких, уменьшение фракции выброса, сердечную недостаточность, венозный тромбоз, вазодилатацию, нестабильную стенокардию, аритмию, брадикардию, тахикардию, ортостатическую гипотензию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию; крайне редко – кожный васкулит;
при нервной системе: мигрень, гипестезии, головные боли, головокружения; крайне редко – невропатию черепно-мозговых нервов;
при психике: спутанность сознания; редко – извращение вкуса, чувство тревоги, депрессию, нервозность;
при опорно-двигательном аппарате: остеоартрит, мышечные спазмы, мышечный гипертонус, артралгию, миалгию;
при кожных покровах: алопецию, потливость, ночное повышенное потоотделение, крапивницу, сыпь, зуд;
при органах чувств: шумы и боли в ушах, конъюнктивит, нарушение слезоотделения;
при прочих случаях: полиорганную недостаточность, снижение веса, обморок, мукозит, периферические отеки, гриппоподобный синдром, боли (в шее, спине, грудной клетке, области опухолей), ангионевротический отек, раздражение глотки.

Показания к применению

– Неходжкинская лимфома: рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная; фолликулярная лимфома III–IV стадии в комбинации с химиотерапией по схеме CVP у ранее нелеченных пациентов; фолликулярная лимфома (в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию); CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.

– Ревматоидный артрит: (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-alpha;).

Противопоказаниями к применению препарата

являются: гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши; острые инфекционные заболевания; выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.

С осторожностью: при дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких; числе циркулирующих злокачественных клеток {amp}gt;25 тыс./мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны); нейтропении (менее 1,5 тыс. клеток/мкл), тромбоцитопении (менее 75 тыс./мкл); хронические инфекции

Лекарственный препарат Мабтера назначают для взрослых по следующим показаниям:

Неходжкинская лимфома — Мабтера показана для лечения пациентов с АГ-III-IV фолликулярной лимфомой в комбинации с химиотерапией. Обязательное условие – использовать препарат можно только в случае не проводимых ранее терапевтических процедур для лечения данного заболевания.
Поддерживающая терапия с использованием данного лекарственного препарата показана для лечения фолликулярной лимфомы совместно с индукционной терапией.
Монотерапия с использованием этого препарата показана для лечения пациентов со стадией-III-IV фолликулярной лимфомы, во время второго или очередного рецидива после проведения курса химиотерапии.
Препарат показан для лечения людей, у которых была подтверждена CD20-положительная диффузная крупноклеточная В-клеточная неходжкинская лимфома. Данный препарат используется в комбинации с ЦДВП (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон)химиотерапией.
Хронический лимфолейкоз — Мабтера в комбинации с химиотерапией показана для лечения больных, у которых заболевание было выявлено впервые и пациентов с рецидивами хронического лимфолейкоза.
Ревматоидный артрит — Мабтера назначается для лечения взрослых пациентов с диагнозом активный ревматоидный артрит тяжелой формы. Препарат используется вместе с Метотрексатом, иначе лечение не принесет ожидаемого эффекта.

Лекарство Мабтера с осторожностью назначают:

Людям, которые имеют большое количество раковых клеток, циркулирующих в крови или с высокой опухолевой нагрузкой.
Людям с раком легких.
Людям с любой формой заболеваний легких.
Людям с различными формами заболеваний ССС.
Людям, которые ранее подвергались химиотерапии. В данном случае велика вероятность проявления побочных эффектов на ССС.
Людям с низким количеством нейтрофилов и тромбоцитов в крови.
Людям, чья иммунная система имеет пониженную способность бороться с инфекциями и болезнями.
Людям с историей повторяющихся или хронических инфекций.
Людям, перенесшим гепатит.

Назначение лечения с использованием Мабтеры строго противопоказано:

Людям с активной формой тяжелых инфекций.
Людям с плохо функционирующей иммунной системой, например, за счет предыдущих курсов химиотерапии или лучевой терапии.
Людям, которые имеют аллергию на белок мыши.
При лечении ревматоидного артрита, это лекарство не должно быть назначено людям с тяжелой сердечной недостаточностью или других болезнях сердца.
Для детей.
Это лекарство не следует использовать при возможном проявлении аллергической реакции вследствие воздействия одного из компонентов препарата.

Гиперчувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши.

Схема терапии

Готовить раствор для инфузий нужно соблюдая условия асептики.

В растворе для инфузий не должно быть посторонних включений. Из-за отсутствия консервантов готовить его нужно непосредственно перед вливанием. Готовый инфузионный раствор сохраняет свои физические и химические свойства при комнатной температуре на протяжении 12 часов, при t 2—8 градусов в течение суток.

Вводится лекарственное средство капельно со скоростью 50 мг в час, затем ее можно постепенно увеличивать каждые полчаса на 50 мг в час. Максимальная скорость введения может быть 400 мг в час.

Уменьшать дозировку активного вещества нежелательно.

Запрещено вводить лекарственное средство струйно, так как в этом случае повышается риск развития инфузионных реакций, которые могут привести к гибели пациента.

При ревматоидном артрите перед введением ритуксимаба нужно проводить премедикацию: назначают жаропонижающее и обезболивающее средство, например, Парацетамол, а также противоаллергический препарат, к примеру, Супрастин.

За полчаса до вливания внутривенно вводят 100 мг Метилпреднизолона.

Первый раз медикамент при РА вводят внутривенно в дозировке 1 грамм, 1 раз в 14 дней. Курс лечения составляет 2 инфузии.

При онкологии препарат вводят в дозировке 375 мг/ м2 поверхности тела пациента 1 раз в 7 дней, длительность терапии 4 недели.

При гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите препарат прописывать в дозировке 375 мг/м2 поверхности тела больного.

Пациентам старшей возрастной группы корректировка дозировок не требуется.

Показания к применению и дозировки

Неадекватный ответ на ингибиторы ФНО-а.
Непереносимость ингибиторов ФНО-а.
Неадекватный ответ на БПВП.

Режим дозирования: 2 инфузии по 1000 мг (1-й и 15-й дни), применение препарата в дозе 500 мг также значительно эффективнее плацебо у пациентов, резистентных к терапии стандартными БПВП. Для уменьшения выраженности инфузионных реакций до введения ритуксимаба рекомендуют проводить премедикацию (введение 100 мг метилпреднизолона внутривенно, а при необходимости антигистаминных препаратов и парацетамола). Для усиления эффекта рекомендуют одновременно назначать метотрексат. При необходимости повторный курс лечения проводят через 24 недели.

По мнению Эдвардса, имеющего большой опыт длительного применении ритуксимаба, пока показаниями к повторному введению препарата служат выраженные признаки обострения или увеличенная концентрация СРБ на 50% от исходного (а также титров IgМ РФ) плюс усиление интенсивности утренней скованности и болей в суставах.

Показания к проведению повторных курсов терапии ритуксимабом:

Фармакодинамика и фармакокинетика

Ритуксимаб, входящий в состав Мабтеры, представляет собой антитело, которое вырабатывается иммунными клетками, относящимися к единому клеточному клону. Это значит, что антитело вырабатывается из одной плазматической клетки-предшественницы. Данный тип белка был разработан, чтобы распознавать и прикрепляться к определенной структуре (так называемый антиген), которая находится в определенных клетках организма.

Ритуксимаб прикрепляется к антигену, что приводит к гибели клеток. Это помогает в лечении лимфомы и ХЛЛ (хронический лимфоцитарный лейкоз), так как раковые В-лимфоциты уничтожаются действием активного вещества препарата. При ревматоидном артрите, В-лимфоциты уничтожаются в суставах, что способствует уменьшению воспаления. При хроническом лимфоцитарном лейкозе уничтожение В-лимфоцитов, снижает продуктивность антинейтрофильные цитоплазматических антител.

У людей, которые получали ритуксимаб внутривенно в количествах 125 мг/м2 (м2 – величина измерения поверхности тела), 250 мг/м2 или 375 мг/м2 каждую неделю на протяжении одного месяца, наблюдалось увеличение количества антител в сыворотке крови в зависимости от увеличения дозы действующего вещества.

Вещество оказывает влияние на лимфоидные клетки тимуса, периферической крови, селезенки (белая пульпа), лимфатические узлы.

Медиана числа В-клеток восстанавливается до первоначального уровня через год, после отмены лекарственного средства. Антихимерные антитела человека обнаружили у 1% пациентов, проходивших лечение Ритуксимабом. У 3 из 356 человек можно было пронаблюдать объективный клинический ответ на терапию.

При начальной терапии и использовании схемы лечения на 8 уколов каждую неделю, наблюдались следующие показатели: частичная ремиссия – 43%, полная ремиссия – 14%, прогрессирование болезни – через 13,4 месяца. Однако, если опухолевая массабыла размером более 10 см или проводилось повторное лечение, то данные показатели были несколько ниже.

Механизм действия

Антитело связывается с CD20. CD20 широко экспрессируется на В-клетках, начиная от ранних пре-В клеток до поздних в дифференцировке, но оно отсутствует на окончательно дифференцированных плазматических клетках. CD20 не выделяется, не модулируется или не усваивается. Хотя функция CD20 неизвестна, он может играть роль в притоке Ca2+ через плазматические мембраны, поддерживая концентрации внутриклеточного Ca2+ и способствуя активации В-клеток.
Ритуксимаб имеет тенденцию присоединяться к одной стороне раковых В-клеток, образуя колпачок и вытягивая белки на эту сторону. Наличие колпачка изменяет эффективность естественных клеток-киллеров в уничтожении этих больных клеток. Когда естественные клетки-киллеры присоединяются к колпачку, существует 80% шанс убить клетку. В противоположность этому, если у В-клетки нет этого асимметричного кластера белка, она погибает только в 40% случаев.
Были обнаружены следующие эффекты:

  Fc часть ритуксимаба опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ).
  Ритуксимаб оказывает общее регуляторное воздействие на клеточный цикл.
  Он увеличивает комплекс гистосовместимости II и молекулы адгезии LFA-1 и LFA-3 (лимфоцитарный функциональный антиген).
  Вызывает выделение CD23.
  Подавляет рецептор В-клеток.
  Индуцирует апоптоз клеток CD20+.

Все это в совокупности приводит к устранению В-клеток (в том числе раковых клеток) из организма и образованию новой популяции здоровых В-клеток из лимфоидных стволовых клеток.
Ритуксимаб связывается с ] 170-173 и 182-185 на CD20, которые физически близки друг к другу в результате дисульфидной связи между аминокислотами 167 и 183.