Циклооксигеназы

Применение на примере основных препаратов группы НПВС

Рассмотрим наиболее популярные и эффективные лекарственные средства.

Препарат
Путь введения в организм (форма выпуска) и дозировка
Примечание к применению
наружные
через ЖКТ
инъекционное
мазь
гель
таблетки
свечи
Укол в/м
Внутривенное введение
Диклофенак (вольтарен)
1-3 раза (2-4 грамма на пораженное место) в сутки
20-25 мг 2-3 раза в сутки
50-100 мг 1 раз в день
25-75 мг (2 мл) 2 раза в день
—
Таблетки следует принимать, не разжевывая, за 30 минут до еды, запивать достаточным количеством воды
Ибупрофен (Нурофен)
Полоска 5-10 см, втирать 3 раза в день
Полоска геля (4-10 см) 3 раза в день
1 таб. (200 мл) 3-4 раза в сутки
Для детей с 3 до 24 мес. (60 мг) 3-4 раза в сутки
—
2 мл 2-3 раза в сутки
Детям препарат назначается, если масса тела превышает 20 кг
Индометацин
4-5 см мази 2-3 раза в день
3-4 раза в сут., (полоска – 4-5 см)
100-125 мг 3 раза в сутки
25-50 мг 2-3 раза в сутки
30 мг – 1 мл р-ра 1-2 р

в сутки
60 мг – 2 мл 1-2 раза в сутки
При беременности Индометацин используют с целью снижения тонуса матки для предупреждения преждевременных родов
Кетопрофен
Полоска 5 см 3 раза в сутки
3-5 см 2-3 раза в сутки
150-200 мг (1 таб.) 2-3 раза в сутки
100-160 мг (1 свеча) 2 раза в сутки
100 мг 1-2 раза в сутки
100-200 мг растворить в 100-500 мл физ р-ра
Чаще всего препарат назначают при болях костно-мышечной системы
Кеторолак
1-2 см геля или мази – 3-4 раза в сутки
10 мг 4 раза в сутки
100 мг (1 суппозиторий) 1-2 раза в сутки
0,3-1 мл каждые 6 часов
0,3-1 мл струйно 4-6 раз в сутки
Прием препарата может маскировать признаки острого инфекционного заболевания
Лорноксикам (Ксефокам)
—
—
4 мг 2-3 раза в сутки или 8 мг 2 раза в сутки
—
Начальная доза – 16 мг, поддерживающая – 8 мг – 2 раза в сутки
Медикамент применяется при болевом синдроме средней и высокой степени выраженности
Мелоксикам (Амелотекс)
—
4 см (2 грамма) 2-3 раза в сутки
7,5-15 мг 1-2 раза в сутки
0,015 гр 1-2 раза в сутки
10-15 мг 1-2 раза в сутки
—
При почечной недостаточности допустимая суточная доза – 7,5 мг
Пироксикам
2-4 см 3-4 раза в сутки
10-30 мг 1 раз в сутки
20-40 мг 1-2 раза в сутки
1-2 мл 1 раз в день
—
Максимально допустимая ежедневная дозировка — 40 мг
Целекоксиб (Целебрекс)
—
—
200 мг 2 раза в сутки
—
—
—
Препарат доступен только в виде капсул, покрытых оболочкой, растворяющейся в ЖКТ
Аспирин (ацетилсалициловая кислота)
—
—
0,5-1 грамм, принимать не чаще 4 часов и не более 3 таблеток в сутки
—
—
—
Если раньше были аллергические реакции на Пенициллин, то Аспирин следует назначать с осторожностью
Анальгин
—
—
250-500 мг (0,5-1 таб.) 2-3 раза в сутки
250 — 500 мг (1-2 мл) 3 раза в сутки
Анальгин в некоторых случаях может иметь лекарственную несовместимость, поэтому смешивать его в шприце с другими медикаментами не рекомендуется. Также он запрещен в ряде стран

Какие средства относятся к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП)

Представителей данной группы чуть более 30, однако, широко используются около 10 лекарственных средств.

К группе НПВП относятся лекарственные средства, которые ингибируют фермент циклооксигеназу, она участвует в синтезе маркеров воспаления: простагландины, тромбоксаны и простациклины. Эти вещества участвуют в процессе повышения температуры и болевого синдрома. Существуют три вида фермента (изоформы) циклооксигеназы, которые имеют различные функции.

Циклооксигеназа 1 типа – постоянно присутствует в организме, она задействована в синтезе простагландинов и подобных веществ, защищающих желудок, почки, а также регулирующие процессы микроциркуляции.

Циклооксигеназа 2 типа – образуется в организме при воспалении, присутствует непостоянно. Синтезирует вещества, участвующие в процессах воспаления и деления клеток.

Для профилактики и лечения болезней СУСТАВОВ и ПОЗВОНОЧНИКА наши читатели используют новое БЕЗОПЕРАЦИОННОЕ средство лечения на основе натуральных экстрактов, которое..

Циклооксигеназа 3 типа – рецепторы данного фермента преимущественно находятся в нервной системе, третья изоформа участвует в процессах повышения температуры и играет роль в появлении болевого синдрома.

Что такое циклооксигеназы

Циклооксигеназы – это ферменты, которые представляют собой большие белковые молекулы с высокой молекулярной массой. Их основная задача – катализировать синтез, т. е. ускорить соединение простагландинов из арахидоновой кислоты.

Существует несколько типов оксигеназ: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3.

ЦОГ-1

Циклооксигеназа первого типа – это так называемая базовая циклооксигеназа. Этот фермент в норме синтезируется в организме и превращает арахидоновую кислоту в простагландины, которые участвуют в развитии нормальных биологических реакций. Эти простагландины не являются медиаторами воспаления. Они способствуют формированию слизистой желудка, препятствуют спазму дыхательных путей, снижают напряжение сосудистой стенки, регулируют нормальную активность тромбоцитов.

ЦОГ-2

Циклооксигеназа второго типа – специфический фермент, который срабатывает только в ответ на воспаление. Именно с деятельностью этой оксигеназы связаны основные клинические проявления воспаления, а именно боль, покраснение, отек, повышение температуры.

ЦОГ-3

До недавнего времени считалось, что существует только 2 вида циклооксигеназ. Однако в конце XX века были опубликованы результаты исследований американских ученых, которые доказывают существование еще одного, третьего, типа оксигеназ.

Этот вид находится в основном тканях центральной нервной системы и во время воспаления повышает чувствительность центра терморегуляции, что провоцирует активацию нескольких регуляторных механизмов и повышение температуры тела человека. Других эффектов, помимо повышения температуры тела, у этого фермента нет.

Рандомизированные исследования

Среди ранних исследований рандомизированных данных мета-анализ рандомизированных исследований 2006 года показал, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 ассоциированы с повышенным риском серьезных сосудистых ишемических осложнений (преимущественно инфаркт миокарда), как и высокие дозы диклофенака и ибупрофена, но не напроксена . В 2011 году сетевой мета-анализ включал данные 31 рандомизированного исследования и показал, что сердечно-сосудистые риски были повышены при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 (эторикоксиб, люмиракоксиб и рофекоксиб), а также диклофенака и ибупрофена, но не напроксена .

В 2013 году мета-анализ индивидуальных данных пациентов, включая более 350 000 участников из 757 различных рандомизированных исследований, показал, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 (относительный риск 1,37, 95 % доверительный интервал 1,14–1,66) и диклофенак (ОР 1,41, 95 % ДИ 1,12–1,78) ассоциированы с повышенным риском сосудистых событий по сравнению с плацебо . Ингибиторы ЦОГ-2 также были связаны с повышением частоты сосудистой смерти (ОР 1,58, 95 % ДИ 1,00–2,49). Однако напроксен не увеличивал риск развития сосудистых осложнений или сосудистой смерти. Эти оценки риска в целом согласуются с данными обсервационных исследований.

Результаты этого мета-анализа позволили получить представление о важности исходного сердечно-сосудистого риска для величины ежегодного риска воздействия НПВП. Соответственно, воздействие НПВП на пациентов с низким риском дает незначительное абсолютное увеличение риска, в то время как лечение пациентов с более высоким риском ингибитором ЦОГ-2 или диклофенаком связано со значительными сердечно-сосудистыми осложнениями, причем некоторые из которых могут привести к летальному исходу

Например, абсолютный избыточный риск смертельных или несмертельных сосудистых осложнений у пациентов с низким исходным сердечно-сосудистым риском, получавших высокие дозы ингибитора ЦОГ-2, диклофенака или ибупрофена, составлял два случая на 1000 пациентов. Для пациентов с высоким исходным сердечно-сосудистым риском повышенный риск смертельных или несмертельных сосудистых осложнений при применении высоких доз ингибитора ЦОГ-2, диклофенака или ибупрофена составил 9, 10 и 12 случаев на 1000 пациентов соответственно.

Противопоказания и побочные эффекты

В лечении противовоспалительными препаратами нестероидного типа важен персональный подход, т.к. одно и то же средство вызывает разную реакцию в организме каждого человека.

С особой осторожностью и тщательным контролем следует подходить к лечению пожилых людей и людей с пороками сердца, болезнями крови, бронхиальной астмой, почечной или печеночной недостаточностью. Подбор НПВП должен основываться на личном опыте врача или больного – на выявленной ранее индивидуальной непереносимости

Подбор НПВП должен основываться на личном опыте врача или больного – на выявленной ранее индивидуальной непереносимости.

Несмотря на относительную безопасность большинства НПВП и их клиническую эффективность, существует ряд противопоказаний к применению, который также необходимо учитывать:

• наличие эрозии, язвенного поражения желудка, пищевода, двенадцатиперстной кишки;
• аллергическая реакция на отдельные компоненты медикамента;
• беременность, период грудного вскармливания.

Все НПВП хорошо всасываются, легко проникают в ткани, органы, очаг воспаления и синовиальную жидкость суставов, в ней концентрация лекарства сохраняется дольше всего. По продолжительности действия лекарственные средства разделяют на 2 категории:

1. Короткоживущие – период полувыведения не более 4-5 ч.
2. Длительноживущие – для потери половины фармакологического действия препарату понадобится 12 ч. и более.

Период выведения зависит от химического состава лекарства и скорости метаболизма – обмена веществ пациентов.

Начинать лечение целесообразно с наименее токсичных препаратов и минимальных доз. Если при постепенном повышении дозы, в пределах допустимости, в течение 7-10 дн. эффект не наблюдается, сменить на другой препарат.

Способность вещества быстро выводиться из организма и селективно ингибировать ферменты ЦОГ уменьшает риск развития нежелательных побочных реакций. Таковыми являются:

• нарушение мочеиспускания, протеинурия, снижение почечного кровотока, нарушение функции почек;
• снижение свертываемости крови в виде кровоточивости, синяков, в редких случаях сердечно-сосудистые осложнения;
• тошнота, диарея, затрудненное пищеварение, эрозии и язвы желудка, 12-перстной кишки;
• разнообразная кожная сыпь, зуд, отеки;
• повышенная утомляемость, сонливость, головокружение, нарушение координации.

Не следует назначать НПВП лицам, чья профессиональная деятельность требует точности, быстроты реакции, повышенного внимания и координации движений.

Примеры селективных ингибиторов ЦОГ-2

Celebrex (целекоксиб) в настоящее время является единственным брендом -name селективный ингибитор СОХ-2, доступный в Соединенных Штатах; Существуют также общие версии целекоксиба.

Некоторые другие ингибиторы ЦОГ-2 были сняты с рынка США из-за проблем с безопасностью:

Vioxx (rofecoxib) был отозван во всем мире в 2004 году из-за опасений относительно неблагоприятных сердечно-сосудистые эффекты, такие как сердечные приступы и инсульты.

Bextra (valdecoxib) был выведен из рынков США и Европейского Союза в апреле 2005 года из-за сердечно-сосудистых рисков и угрожающих жизни кожных реакций, согласно FDA.

Prexige (lumiracoxib) был отозван с большей части мирового рынка из-за опасений по поводу серьезного повреждения печени.

Еще другие ингибиторы ЦОГ-2 доступны в других странах, но не в Соединенных Штатах:

Arcoxia (etoricoxib ) доступен во многих странах, но не в США.

Dynastat (parecoxib) — инъекционное лекарство, недоступное в Соединенных Штатах.

Фармакологический эффект НПВС

Большинство нестероидных противовоспалительных средств вне зависимости от химического состава обеспечивают следующие фармакологические эффекты:

1. Устранение воспалительных процессов. Механизм действия у препаратов может различаться, но чаще всего они воздействуют на ферменты, отвечающие за возникновение воспалений, а также успокаивающе действуют на нервные окончания.
   Современные лекарственные средства позволяют подавлять воспаления вне зависимости от их фазы.
2. Снятие болевых ощущений, если они были вызваны наличием воспалительных процессов. Этот эффект обычно достигается спустя несколько часов после приема медикаментов.
   Если острая боль возникает при незначительных воспалениях, то обычно применяются препараты на основе анальгина или парацетамола, поскольку их анальгетических эффект сильнее противовоспалительного воздействия.
3. Обеспечение жаропонижающего эффекта. Обычно температура тела нормализуется спустя несколько часов после приема.
   Понижать ее следует только, если подобная реакция была вызвана локальными воспалениями, резкое уменьшение показателей при респираторных заболеваниях не рекомендуется, поскольку лихорадочное состояние обычно является защитной реакцией организма и помогает противостоять недугу.
4. Повышение кислотности отмечается только после прохождения длительных курсов приема нестероидных противовоспалительных средств, поэтому обычно не ставится цель достигнуть подобного эффекта.
5. Стимуляция кровообращения и разжижение крови, что является профилактикой образования тромбов. Подобный эффект достигается благодаря воздействию препаратов на определенные ферменты в тромбоцитах, которые отвечают за обеспечение их структуры. Антиагрегантный эффект в разной степени выражен у различных противовоспалительных препаратов нестероидного типа.
6. Уменьшение сокращение мускулатуры матки, в том числе и в период беременности. Особенно хорошо это свойство выражено у препаратов на основе индометацина.
   Они очень часто назначаются при болезненном протекании менструации или в случае необходимости сохранения беременности.
7. Антиканцерогенное воздействие на злокачественные новообразования, антиатеросклеротическое воздействие и обеспечение лечебного эффекта при болезни Альцгеймера отмечается только при приеме некоторых видов НПВС, которые способны угнетать определенные разновидности ферментов.

Общие противопоказания и показания для использования селективных ингибиторов ЦОГ 2

Показания для приема ингибиторов НПВП очень обширны. В официальных инструкциях для применения этой группы препаратов в основном превалируют различные заболевания суставов и позвоночного столба, так как подавляющее большинство исследований выполнено именно в этой сфере и это самая частая причина болевого синдрома.

Показания

• Болевой синдром.
• Заболевания суставов: ревматоидный артрит, артриты, остеоартроз, последствия травм, подагра и т. д.
• Болевой синдром в неврологической практике.
• Зубная боль.
• Менструальная боль.
• Головная боль.
• В качестве обезболивающего в послеоперационный период.

Противопоказания

Совмещены все противопоказания лекарственных препаратов данной группы:

• «аспириновая триада»: бронхиальная астма, непереносимость аспирина, полипоз носа и околоносовых пазух;
• язвенное поражение пищеварительного тракта в обострении;
• кровоизлияние в головной мозг;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность;
• гемофилия;
• период после операции аорто-коронарного шунтирования;
• беременность и лактация;
• наркомания и алкоголизм.

Механизм действия ингибиторов ЦОГ 2 (нимесулид, мелоксикам)

В процессе воспаления образуется изоформа циклооксигеназы 2, при приеме ингибитора ЦОГ 2, он быстро всасывается из пищеварительного тракта, 89% действующего вещества попадает в кровь. Попадая в кровоток, препарат замещает рецепторы, которые являются рецепторами для ЦОГ 2, таким образом уменьшается количество воспалительных маркеров (простагландинов).

Помимо блокады данных рецепторов, также частично происходит конкурентное замещение рецепторов ЦОГ 1, особенно оно увеличивается при длительном приеме препаратов данной группы или при превышении терапевтической дозировки.

Особенность этой группы — снижение селективности при длительном применении или применении препарата в больших дозах. Что соответственно увеличивает частоту побочных эффектов, так как в данных условиях могут проявляться ЦОГ 1 – зависимые нежелательные действия лекарств.

Функция

Циклооксигеназы катализируют реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (PGH₂, предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2).

Реакции, катализируемые циклооксигеназами

Фермент содержит два активных центра:

1. Циклооксигеназный сайт, превращаюший арахидоновую кислоту в простагландин G2 путём циклизации линейной арахидоновой кислоты с присоединением молекул кислорода;
2. Гем, обладающий пероксидазной активностью, превращаюший простагландин G2 в простагландин Н2.

Существует также фермент липоксигеназа, который направляет синтез арахидоновой кислоты по пути лейкотриенов. Липоксигеназа играет большую роль в генезе побочных симптомов, наблюдаемых при ингибировании циклооксигеназы.

Роль ЦОГ и липооксигеназы в синтезе эйкозаноидов

ЦОГ-1

Основная статья: Циклооксигеназа-1

ЦОГ-1 является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм, ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме.

Вышеописанные побочные эффекты обусловлены тем, что при ингибировании циклооксигеназы-1 наблюдается, во-первых, вакатное преобладание лейкотриенов, во-вторых, увеличением синтеза лейкотриенов (лейкотриены C4, D4, Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, МРСА, порождающую бронхоспазм; простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка, поэтому уменьшение их синтеза порождает ульцерогенез).

Вакатное преобладание лейкотриенов обусловлено тем, что на фоне сниженного синтеза простагландинов преобладающими веществами становятся лейкотриены. Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании циклооксигеназы неизменяемое количество арахидоновой кислоты практически полностью затрачивается на синтез лейкотриенов (в то время, как в арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов).

Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные ауторегуляторные механизмы.

ЦОГ-2

Циклооксигеназа 2
ЦОГ 2 в комплексе с селективным ингибитором
Обозначения
Символы
Entrez Gene
HGNC
OMIM
PDB
RefSeq
UniProt
Другие данные
Шифр КФ
Локус
Информация в Викиданных

ЦОГ-2 является индуцибельной, то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста. Вероятно, простагландины, образующиеся под действием ЦОГ-2, могут напрямую или опосредованно усиливать продукцию самого фермента по механизму положительной обратной связи. Подобная связь была обнаружена в сетчатке глаза в модели конканавалин-индуцированного воспаления у крыс.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.

ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имеют почти одинаковую молекулярную массу — 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту — изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин).

ЦОГ-3

Подобно другим ферментам из группы ЦОГ, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии боли и лихорадки, но в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ЦОГ-3 не принимает участия в развитии воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется парацетамолом, который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Правда стоит заметить, что ЦОГ-3 обнаружен в тканях экспериментальных животных, и существование данной изоформы ЦОГ в организме человека требует доказательства, как и требует дальнейшего изучения и доказательства связанный с ингибированием ЦОГ-3 механизм действия парацетамола.

Некоторые авторы относят ЦОГ-3 к ЦОГ-1, называя её ЦОГ-1b или вариантом ЦОГ-1 — СОХ 1v.

Оксикамы – механизм действия, показания и противопоказания

Эти лекарства характеризуются более сильным воздействием на ЦОГ-2, но в незначительной степени блокируют и ЦОГ-1. Они могут быть опасны при длительном приеме в высоких дозах, проявляются большие признаки угнетения ЦОГ-1.

Нимесулид

Торговое название – Найз. Исследованиями установлено, что он намного менее ядовит для печени, чем НПВС старого поколения.

Еще один большой плюс Нимесулида – угнетение интерлейкина-1 – вещества, которое ускоряет разрушение клеток хряща. Тем самым Найз защищает хрящи и особо рекомендован при наличии артроза.

Медикамент разжижает кровь, потому что все-таки блокирует ЦОГ-1, хоть и меньше, чем старые НПВС. Благодаря этому эффекту, Нимесулид представляет меньшую опасность для сердечно-сосудистой системы, однако повышает риск кровоизлияний и кровотечений, особенно в желудке и кишечнике.

Он производится в виде таблеток, гранул, из которых готовят суспензию для внутреннего применения, а также геля. Лекарство для наружного использования продается без рецепта.

Нимесулид повсеместно применяется в современной медицинской практике.

Показания	Противопоказания
Артроз	Расстройства работы почек, при которых клиренс креатинина меньше 30 мл/мин
Артриты различной природы	Тяжелые дисфункции печени
Остеохондроз	Болезни, при которых повышен риск желудочно-кишечных и мозговых кровотечений (это язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, цирроз печени, болезнь Крона, наследственная патология свертывающей системы крови (в том числе гемофилия))
Бурсит	Язвенная болезнь
Тендинит	Колит
Болезненность в мышцах	Пониженная свертываемость крови
Боли после травм	Патологическая зависимость от алкоголя и наркотических средств
Боли в области спины, независимо от причины	Высокая температура при ОРЗ и других болезнях
Невралгия	Гиперкалиемия
Боли при растяжении связок, мышц	Аллергия на НПВС
Боли во время месячных	Хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации
Головные боли	Период после аортокоронарного шунтирования
Болевые ощущения после операций	Беременность
	Период грудного вскармливания
	Возраст до 12 лет
	Бронхиальная астма в сочетании с полипозом носа
	Одновременное использование с токсичными для печени лекарствами

Часто возникающие побочные действия (1–10 % случаев):

• тошнота, рвота, диарея;
• расстройства работы печени.

Нечастые нежелательные эффекты (появляются менее чем в 1 % случаев):

• головокружение, повышенное артериальное давление;
• усиленное потоотделение, одышка;
• гастрит, отеки.

Мелоксикам

Мелоксикам – производное энолиевой кислоты – выпускается в виде таблеток, ампул с раствором для использования внутримышечно, ректальных суппозиториев.

Препарат обладает жаропонижающим, обезболивающим, противовоспалительным эффектами.

В основном воздействует на ЦОГ-2, имеет минимальное влияние на ЦОГ-1. Средство не подавляет выработку протеогликанов клетками суставного хряща, что отличает его от других НПВП. Таким образом, он не влияет негативно на хрящ в долгосрочной перспективе.

Показания – снятие боли	Противопоказания
Артриты любой природы	Аллергия на НПВС
Артроз	«Аспириновая триада» – сочетание астмы, полипов в носу и непереносимости аспирина
Радикулит	Язва в острой стадии
Спондилит	Любые кровотечения и кровоизлияния
Остеохондроз	Тяжелая сердечная недостаточность
	Серьезная почечная недостаточность при отсутствии гемодиализа
	Тяжелые проблемы с работой печени
	Беременность
	Период грудного вскармливания
	Возраст младше 15 лет

Самые распространенные побочные эффекты:

1. Тошнота, рвота.
2. Болезненность живота, проблемный стул.
3. Боли в голове, головокружение.
4. Отеки, зудящая кожная сыпь.

Функция

Циклооксигеназы катализируют реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (PGH₂, предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2).

Реакции, катализируемые циклооксигеназами

Фермент содержит два активных центра:

1. Циклооксигеназный сайт, превращаюший арахидоновую кислоту в простагландин G2 путём циклизации линейной арахидоновой кислоты с присоединением молекул кислорода;
2. Гем, обладающий пероксидазной активностью, превращаюший простагландин G2 в простагландин Н2.

Существует также фермент липоксигеназа, который направляет синтез арахидоновой кислоты по пути лейкотриенов. Липоксигеназа играет большую роль в генезе побочных симптомов, наблюдаемых при ингибировании циклооксигеназы.

Роль ЦОГ и липооксигеназы в синтезе эйкозаноидов

ЦОГ-1

Основная статья: Циклооксигеназа-1

ЦОГ-1 является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм, ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме.

Вышеописанные побочные эффекты обусловлены тем, что при ингибировании циклооксигеназы-1 наблюдается, во-первых, вакатное преобладание лейкотриенов, во-вторых, увеличением синтеза лейкотриенов (лейкотриены C4, D4, Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, МРСА, порождающую бронхоспазм; простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка, поэтому уменьшение их синтеза порождает ульцерогенез).

Вакатное преобладание лейкотриенов обусловлено тем, что на фоне сниженного синтеза простагландинов преобладающими веществами становятся лейкотриены. Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании циклооксигеназы неизменяемое количество арахидоновой кислоты практически полностью затрачивается на синтез лейкотриенов (в то время, как в арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов).

Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные ауторегуляторные механизмы.

ЦОГ-2

Циклооксигеназа 2
ЦОГ 2 в комплексе с селективным ингибитором
Обозначения
Символы
Entrez Gene
HGNC
OMIM
PDB
RefSeq
UniProt
Другие данные
Шифр КФ
Локус

ЦОГ-2 является индуцибельной, то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста. Вероятно, простагландины, образующиеся под действием ЦОГ-2, могут напрямую или опосредованно усиливать продукцию самого фермента по механизму положительной обратной связи. Подобная связь была обнаружена в сетчатке глаза в модели конканавалин-индуцированного воспаления у крыс.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.

ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имеют почти одинаковую молекулярную массу — 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту — изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин).

ЦОГ-3

Подобно другим ферментам из группы ЦОГ, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии боли и лихорадки, но в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ЦОГ-3 не принимает участия в развитии воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется парацетамолом, который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Правда стоит заметить, что ЦОГ-3 обнаружен в тканях экспериментальных животных, и существование данной изоформы ЦОГ в организме человека требует доказательства, как и требует дальнейшего изучения и доказательства связанный с ингибированием ЦОГ-3 механизм действия парацетамола.

Некоторые авторы относят ЦОГ-3 к ЦОГ-1, называя её ЦОГ-1b или вариантом ЦОГ-1 — СОХ 1v.

Наиболее популярные нпвп

К наиболее популярным, классическим препаратам для безрецептурного применения относят:

• Аспирин – обладает всеми, свойственными нестероидным противовоспалительным препаратам, свойствами. Входит в состав различных медикаментов, его применяет самостоятельно и в сочетании с другими лекарствами. Обнаружено, что он способствует лечению бесплодия, снижает риск развития рака. Вызывает повреждение слизистой желудка, кровоточивость.
• Парацетамол – для лечения простудных заболеваний, инфекций, как обезболивающее и жаропонижающее средство для детской аптечки. Не оказывает противовоспалительного действия. Малотоксичный, выводится почками за 1-4 ч.
• Ибупрофен – безопасное и хорошо изученное лекарственное средство с преобладающим анальгезирующим и жаропонижающим действием. По силе действия несколько проигрывает другим НПВП этой группы.
• Диклофенак – сильнодействующее противовоспалительное средство, анальгетик более длительного действия, с широкой областью применения – от хирургии и спортивной медицины, до онкологии, гинекологии и офтальмологии. Имеет низкую стоимость. При длительном приеме увеличивает риск инфаркта.
• Кетопрофен – оказывает болеутоляющий и жаропонижающий эффект, к концу 1-ой недели приема достигается и противовоспалительный. Используется при суставных болезнях, травмах и различного вида болевых синдромах.

Ацетилсалициловая кислота: анальгетик с опытом

Мало кто знает, что самый первый НПВП, ацетилсалициловая кислота, имеет растительное происхождение — ее предшественник был получен из лабазника, или таволги вязолистной. Препарат создали фармацевты Байера в конце XIX века и назвали его в честь латинского наименования лабазника Spiraea ulmariа аспирином.

Принцип действия аспирина, как и всех других НПВП, состоит в блокировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ). В организме существуют два типа ЦОГ. Первый, ЦОГ-1, — это нужный, «добрый» фермент: он выполняет множество важных функций, в том числе и защищает слизистую желудка. Второй, ЦОГ-2, отвечает за выработку простагландинов, запуская механизм боли и воспаления.

Ацетилсалициловая кислота блокирует оба вида ЦОГ, причем первый тип фермента в большей степени, чем второй. Поэтому список ее побочных эффектов немал, и лидером в нем является повреждение слизистой желудка, чреватое развитием гастрита и даже язвенной болезни. Аспирин категорически противопоказан детям младше 15 лет из-за опасности развития синдрома Рейе — тяжелого поражения мозга и печени.

Взрослые могут принимать препарат как жаропонижающее и легкое обезболивающее. Однако в последние годы ацетилсалициловая кислота на этом поприще уступила место более безопасным НПВП и перешла в разряд кардиологических препаратов благодаря свойству препятствовать агрегации тромбоцитов и «разжижать» таким образом кровь.

Лекарственное взаимодействие

Запомните! Метотрексат никогда не принимают вместе с НПВС. Такая комбинация может привести к внутренним кровотечениям, почечной недостаточности и панцитопении (снижению количества всех клеток крови).

Важно знать и о других потенциально опасных сочетаниях НПВП с лекарствами:

• Комбинация с фторхинолонами негативно действует на ЦНС, провоцируя головные боли, тревожность, депрессивные состояния, проблемы с засыпанием. НПВС также замедляет выведение аминогликозидов и β-лактамных антибиотиков, что повышает развитие токсичных побочных эффектов.
• Индометацин, Сулиндак и Фенилбутазон вместе с диуретиками ослабляют действие последних и ухудшают состояние при сердечной недостаточности.
• Прием НПВС и непрямых антикоагулянтов значительно повышает риск желудочно-кишечных кровотечений.
• Строго противопоказана комбинация Индометацина и Триамтерена из-за высокого риска развития острой почечной недостаточности.
• Нестероидные лекарства от воспаления не назначают совместно с калийсберегающими диуретиками, поскольку это может привести к гиперкалиемии.

Если есть необходимость лечения НПВС при попутном приеме антигипертензивных препаратов, β-блокаторов и ингибиторов АПФ, то важен строгий контроль артериального давления. Из нестероидных средств при этом предпочтителен Сулиндак. Ревматолог должен быть в курсе того, какие лекарства от других болезней вы принимаете, чтобы выстроить терапевтическую схему максимально безопасно.

Классификация нпвп

Классифицируют НПВП исходя из общности строения, химических свойств и фармакологического действия.

По химическому происхождению их традиционно подразделяют на кислотные – препараты, в основе которых лежит слабая органическая кислота, и некислотные – производные других соединений.

К первой группе относят лекарства, являющиеся производными следующих кислот:

• салициловая – из нее получают быстро и полностью всасываемую из желудочно-кишечного тракта Ацетилсалициловую кислоту, широко известную как Аспирин;
• уксусная – представлена ее родственными соединениями, такими как Индометаци́н, Ацеклофенак, мощное обезболивающее Диклофенак, обладающий также противоопухолевым действием;
• пропионовая – ее производные Ибупрофен, Кетопрофен входят в список важнейших и жизненно необходимых лекарств;
• эноликовая – пиразолоны: Анальгин, Фенилбутазон и оксикамы: Лорноксикам, Теноксикам, избирательно подавляющий ЦОГ Мелоксикам.

К НПВП на основе некислотных производных: алканоны, сульфонамиды, сульфонанилиды, относят избирательно подавляющие фермент ЦОГ-2 препараты – Целекоксиб, Нимесулид.

Клиническое значение для человека имеет классификация именно по механизму действия, основанная на избирательности торможения активности ЦОГ.

Все НПВП делят на 2 группы:

1. Неселективные – препараты, подавляющие сразу оба типа фермента циклооксигеназы, что сопровождается серьезными побочными эффектами. В эту группу входит большинство лекарственных средств.
2. Селективные – современные противовоспалительные средства нестероидного характера, разработанные с целью повышения эффективности и уменьшения вызываемых негативных последствий за счет избирательности воздействия. Полной селективности добиться пока не удалось и вероятность развития побочных эффектов не исключается. Но минимально затрагивающие ЦОГ-1 препараты предпочтительнее, т.к. являются более безопасными. Их подразделяют на селективные – преимущественно блокирующие ЦОГ-2 лекарства, такие как Мелоксикам, Нимесули́д и высокоселективные ингибиторы фермента ЦОГ-2 – коксибы: Целекокси́б, Эторикоксиб, Династат.